生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠...
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要点子宫内膜异位症是一种与盆腔疼痛和不孕症相关的常见妇科疾病。然而，子宫内膜异位症的病因仍然没有达成科学共识，没有一个单一的病理生理学或分子机制能够解释所有病例
已经研究了子宫内膜异位症相关的 DNA 甲基转移酶和去甲基化酶、组蛋白去乙酰化酶、甲基转移酶和去甲基化酶的差异表达，以及染色质结构的调节因子
已经确定了与类固醇激素产生和信号传导、免疫调节以及子宫内膜细胞身份和功能相关的基因的表观遗传改变表达，并且可能在子宫内膜异位症病变发展以及导致不孕症的病理生理机制中发挥作用
由于表观遗传修饰是可逆的，因此针对表观遗传机制的疗法存在合理的可能性，这些机制已得到临床前研究结果的支持
引言
子宫内膜异位症通常被描述为子宫腔外存在子宫内膜样组织，但这种复杂的雌激素依赖性、孕激素抵抗性炎症是多因素和异质性的，因此难以简单和全面地定义。通常，子宫内膜异位病变见于盆腔组织，可能源于逆行月经，但偶尔会发现盆腔外病变，可能由程序错误的干细胞引起。尽管子宫内膜异位症的症状是可变的，并且与疾病分期无关，但最常见的临床表现是盆腔疼痛和不孕症。因为子宫内膜异位症疼痛的典型药物治疗是激素抑制，这会妨碍生育能力，并且手术切除病变对生育结果有混合影响，因此需要一种有效的保留生育能力的治疗。月经倒退在大多数（如果不是全部）育龄妇女中很常见，因此为什么只有一部分人会患上子宫内膜异位症仍然是一个悬而未决的问题。然而，据估计，受子宫内膜异位症影响的女性中有 10% 外推到全球约 1.9 亿女性，因此更成功地了解和治疗子宫内膜异位症是女性健康的主要优先事项。
尽管家庭成员患有子宫内膜异位症也大大增加了女性患子宫内膜异位症的机会，但家族候选基因研究和遗传关联研究尚未产生具有临床意义的结果。许多全基因组关联研究在数千例病例和对照中搜索了与子宫内膜异位症显著相关的单核苷酸多态性 （SNP）。多项研究的荟萃分析确定了几个感兴趣的位点，包括 Wnt 家族成员 4 （Wnt family member 4）附近的位点、生长调节雌激素受体结合 1（growth-regulating estrogen receptor binding 1）、vezatin、lncRNA 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2B 反义 RNA 1（lncRNA cyclin-dependent kinase inhibitor 2B antisense RNA 1）、DNA 结合抑制剂 4（inhibitor of DNA binding 4）、纤连蛋白 1（fibronectin 1）、含卷曲螺旋结构域 170（coiled-coil domain containing 170）、雌激素受体 1 （ESR1）、含血影蛋白重复序列的核膜蛋白 1 （spectrin repeat containing nuclear envelope protein 1）和 FSH 亚基 β （FSHB），其中许多在类固醇激素信号转导和功能中发挥作用。尽管子宫内膜异位症的风险增加，但这些基因多态性与子宫内膜异位症病理生理学之间的机制联系尚未确定。因此，尽管遗传学可能有助于流行病学上建议的子宫内膜异位症的遗传性，但我们和该领域的其他人将表观遗传学视为了解子宫内膜异位症原因和后果的日益重要的考虑因素。
（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）
（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论
（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略
（三、214）基于发病机制的子宫内膜异位症诊断与治疗
（三、153）人类子宫腺肌病的发病机制：目前的认识及其与不孕症的关系
（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解
（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述
（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点
（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因
（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面
（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论
（三、151）子宫腺肌病的机制和发病机制
王若光：子宫内膜异位症，子宫肌瘤，腺肌症，内膜息肉，在病理生理上具有同向性，遗传学上具有共同起源
术语“表观遗传学”的字面意思是“高于遗传学”，在最基本的层面上是指不基于 DNA 序列的可遗传表型。该定义的广度包括影响基因表达的任何机制，限制了其在特定疾病（如子宫内膜异位症）的重点检查中的有用性。因此，为了缩小本综述的重点，我们采用了 Deans 和 Maggert 倡导的表观遗传学定义：“研究导致染色体结合的、不依赖于 DNA 序列变化的基因表达遗传变化的现象和机制”。因此，尽管许多作者使用术语“表观遗传学”来指代基因表达和转录因子调节网络的非编码 RNA 调控，但我们主要讨论那些与“染色体结合”机制有关的机制，例如 DNA 甲基化、组蛋白修饰或染色质组织的其他原位调节因子。
本综述提供了关于子宫内膜异位症表观遗传因子失调的最新信息，并展望了该领域的差距、分歧领域以及需要进一步、更严格分析的主题。我们将首先介绍已知的子宫内膜异位症相关表观遗传调节因子破坏，然后再讨论子宫内膜异位症中受表观遗传机制影响的基因和通路。我们将进一步分析表观遗传学与子宫内膜异位症临床表现之间的关系以及表观遗传靶向治疗药物的现状，以阐明可作的领域，以优先考虑进一步的研究。
搜索方法来自国家生物技术信息中心的 MEDLINE （PubMed） 数据库用于查找同行评审的研究文章和使用以下搜索词的评论：子宫内膜异位症 AND（表观遗传学或染色质 OR 甲基化 OR 乙酰化 OR DNA 修饰或组蛋白）。这些主要检索结果辅以对与主题领域相关的更具体关键词的检索，例如感兴趣的特定分子的名称，以及对以前出版物的参考文献列表中的手动检索。我们只纳入了同行评审的英文原始研究文章。我们排除了被认为不属于该主题范围的文章以及摘要和会议论文集。查阅以前的综述文章以确定原始研究，但不直接审查，除非它们做出了重大的独特贡献。对截至 2022 年 4 月底的相关出版物进行了严格评估和讨论，重点是过去 5 年的开创性作品和文章。
子宫内膜异位症的表观遗传失调DNA 甲基化修饰剂DNA 甲基化是研究最多和特征最明确的表观遗传过程之一。向胞嘧啶核苷酸中添加甲基，特别是在具有浓缩胞嘧啶-鸟嘌呤重复序列的基因启动子区域（CpG 岛）中，往往会阻碍转录因子的获取并促进浓缩染色质，从而导致基因沉默。本节总结了负责 DNA 甲基化和去甲基化的酶中发生的子宫内膜异位症相关变化;本综述稍后将讨论与差异 DNA 甲基化相关的全基因组和基因特异性发现。
DNA 甲基转移酶DNA 甲基转移酶 （DNMT） 负责向胞嘧啶中添加甲基，其中 DNMT1 是主要的维持甲基转移酶，DNMT3A 和 DNMT3B 催化从头甲基化。Wu 等人早期尝试分析子宫内膜异位症的表观遗传学，分析了从异位病变分离的原代上皮细胞、子宫内膜异位症女性的在位子宫内膜和对照子宫内膜中 DNMT 的表达水平。这项研究发现，与正常对照的异位子宫内膜相比，子宫内膜异位病变的上皮细胞中的 DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B mRNA 水平上调。通过免疫染色证实异位病变样本中 DNMT1 蛋白上调。与对照组相比，子宫内膜异位症女性的子宫内膜中只有 DNMT3A 显著升高，并且只有 DNMT1 在异位病变中显著高于子宫内膜异位症女性的子宫内膜。样本在混合循环阶段从子宫内膜采集，但在每个实验组中的比例相似，并且表达水平标准化为增殖细胞核抗原 （PCNA），以减轻细胞增殖水平的差异。
Szczepańska 等人后来支持并扩展了与对照组相比，子宫内膜异位症患者 DNMT3A 显著增加的子宫内膜的发现，Dyson 等人表明，在体外蜕膜化条件下，来自卵巢子宫内膜异位病变的原代基质细胞表现出比对照组更高的 DNMT3B mRNA 和蛋白质，这些研究未发现其他 DNMT 的显著差异。
相比之下，van Kaam 等人报道，与正常对照子宫内膜相比，DNMT1 和 DNMT3B mRNA 在异位病变中下调，并且与对照组相比，子宫内膜异位症患者在位子宫内膜中 DNMT1 的降低也具有统计学意义。在一项分析一小群子宫内膜异位症女性患者的异位病变和配对在位子宫内膜炎的研究中，Hsiao 等人显示，与子宫内膜相比，病变中的 DNMT1 mRNA 和蛋白质下调，但未观察到 DNMT3A 或 DNMT3B 的显著差异。最后，在一项使用此处提到的最大样本集（26/组）的研究中，Wang 等人发现，与对照组相比，子宫内膜异位症女性的分泌期子宫内膜异位病变和在位子宫内膜样本中 DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 的 mRNA 水平降低，但在病变和子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜之间没有变化。
这些表达谱研究之间的结果存在差异有几个可能的原因。一种可能性是所用样本的细胞类型，因为一些研究使用整个子宫内膜样本，而另一些研究使用分离的上皮或基质细胞。这些研究在样本的月经周期来源阶段也有所不同，有些研究同时关注 mRNA 和蛋白质水平，而另一些研究则只分析 mRNA。表 1 总结了这些抽样因素的差异以及每项研究的结果。
表 1.分析人子宫内膜异位症中 DNA 甲基化修饰剂表达的研究：DNMT 和 MDB2
样品类型样本量DNMT1DNMT3A 系列DNMT3B 系列MBD2 系列参考来自异位病变的原代上皮细胞，来自子宫内膜异位症女性的在位子宫内膜，控制子宫内膜;混合但成比例的周期阶段，主要是增殖阶段13 异位，10 真位，8 对照与在位和对照相比，异位病变中的 mRNA 和蛋白质上调与对照相比，mRNA 在异位病变和在位 mRNA 上调与对照相比，异位病变中 mRNA 上调—Wu 等人 （11)异位病变，子宫内膜异位症女性的异位子宫内膜，控制子宫内膜；增殖期14 异位和真位，20 对照与对照相比，mRNA 在异位病变和在位 mRNA 中下调—与对照组相比，异位病变中 mRNA 下调与对照相比，mRNA 在异位病变和在位 mRNA 中下调van Kaam 等人 （14)子宫内膜异位症不孕妇女的子宫内膜正常，生育控制子宫内膜，输卵管阻塞不孕妇女的子宫内膜；分泌中期18 个正常位，16 个对照，16 个不孕伴输卵管阻塞无重大变化子宫内膜异位症在位 mRNA 上调无重大变化—Szczepańska 等人 （12)来自卵巢子宫内膜异位病变的原代基质细胞和经处理以诱导体外蜕膜化的对照子宫内膜；增殖期6 个/组 mRNA，4 个/组蛋白无重大变化无重大变化与对照相比，mRNA 和蛋白质上调—Dyson 等人 （13)子宫内膜异位症女性患者的异位病变和成对的在位子宫内膜6 人/组与常位相比，异位 mRNA 和蛋白质下调无重大变化无重大变化—Hsiao 等人 （15)卵巢子宫内膜异位病变，子宫内膜异位症女性的子宫内膜正常，控制子宫内膜；分泌期26/组与对照相比，mRNA 在异位病变和在位 mRNA 中下调与对照相比，mRNA 在异位病变和在位 mRNA 中下调与对照相比，mRNA 在异位病变和在位 mRNA 中下调与对照相比，mRNA 在异位病变和在位 mRNA 中下调Wang et al （16)缩写：DNMT1、DNA 甲基转移酶 1；DNMT3A，DNA 甲基转移酶 3 α；DNMT3B，DNA 甲基转移酶 3B；MBD2，甲基 CpG 结合结构域蛋白 2。
除了简单的表达谱分析外，一些研究还着眼于子宫内膜异位症中 DNMT 表达变化的潜在机制。例如，Veena 等人发现 DNMT1 和 DNMT3B 基因中的 SNP 与南印度女性的子宫内膜异位症显著相关。这些 SNP 可能影响 DNMT1 和 DNMT3B 的转录，并成为其表达水平变化的合理解释。Hsiao 等人描述了一种机制，即培养的人子宫内膜基质细胞中的缺氧导致 DNMT1 mRNA 和蛋白下调，同时 DNA 甲基化降低。DNMT1 的减少不是转录调节，而是由缺氧诱导的 AUF1 与 miR-148a 与 DNMT1 mRNA 结合导致其降解介导的。在子宫内膜异位症的异种移植模型中，混合的人永生化子宫内膜异位上皮 12Z 和基质 22B 细胞被转移到免疫功能低下小鼠的腹膜腔中，双 Akt 丝氨酸/苏氨酸激酶家族 （AKT） 和细胞外信号调节蛋白激酶 1/2 通路抑制降低了子宫内膜上皮细胞中 DNMT1 和 DNMT3A 的表达，同时减少了病变的数量和体积，但没有改变 DNMT3B。然而，目前尚不清楚对子宫内膜的影响是由于直接治疗效果、病变负荷的减轻，还是两者兼而有之。这些研究的结果只是认真研究子宫内膜异位症中 DNMT 失调机制的开始，但它们为进一步研究提供了良好的起点。
10-11 易位甲基胞嘧啶双加氧酶10-11 易位甲基胞嘧啶双加氧酶 （TET） 在 5-甲基胞嘧啶 CpG 位点的 DNA 修复中起着核心作用。TET 家族酶 TET1、TET2 和 TET3 将 5-甲基胞嘧啶羟基化，形成 5-羟甲基胞嘧啶 （5hmC），其可转化为其他中间体，并被未甲基化胞嘧啶的碱基切除修复所取代。Roca 等人调查 TET 在女性生殖道中潜在作用的第一项研究发现，与对照子宫内膜相比，TET1、TET2 和 TET3 mRNA 水平在异位病变中显著下调。与子宫内膜异位症女性的异位子宫内膜相比，异位病变中的 TET3 也显著降低。子宫内膜异位症患者和对照全组织样本的在位子宫内膜细胞之间的比较没有显著差异，但子宫内膜异位症女性培养的在位子宫内膜基质细胞的 TET1 、 TET2 和 TET3 mRNA 显著低于对照基质细胞。令人惊讶的是，与对照子宫内膜相比，TET 酶活性的产物 5hmC 在异位病变组织中显著上调，但在血液样本中降低。这项研究的结果因样本量小而有所削弱，并且由于对照比子宫内膜异位症患者年龄更大且更频繁地处于分泌期的混杂因素。
Szczepańska 等人和 Adamczyk 等人后来针对子宫内膜的研究还观察到，与对照组相比，子宫内膜异位症患者子宫内膜中 TET1 mRNA 和蛋白质以及 TET2 mRNA 减少，但 TET3 未发现显著变化。有趣的是，这两项研究都报告了与对照组相比，子宫内膜异位症不孕女性分泌中期子宫内膜样本中的 TET1 mRNA 和蛋白质水平下调，但增殖期水平没有显著变化。阐明 TET1 表达降低的潜在机制，发现子宫内膜异位症患者体内的 DNA 甲基化水平在分泌期样本中显著高于对照，但在增殖期样本中则不然。与 TET1 相反，子宫内膜异位症不孕女性的 TET2 水平在增殖期下调，但在分泌中期没有变化或上调，具体取决于研究，证明不同的周期期依赖性。除了用蛋白质分析支持他们的 mRNA 观察结果外，Xiao 等人还发现，分泌中期 TET2 水平升高与 miR22-5p 水平降低相对应，他们在培养物中表明，这直接靶向和下调 TET2，导致 5hmC 水平降低。
回到对异位子宫内膜异位症病变的关注，Wu 等人观察到，与匹配的真位子宫内膜和正常对照相比，卵巢子宫内膜异位瘤腺上皮细胞中 TET1 蛋白和 5hmC 水平增加。基质表达模式似乎相反，但由于组织学差异，染色模式未被量化，这可以解释为什么这些发现与 Roca 等人形成对比，后者研究了病变中的总 mRNA 水平。此外，TET1 表达与 E-钙粘蛋白呈负相关，与 N-钙粘蛋白呈正相关，表明上皮-间充质转化 （EMT） 可能同时发生，并且细胞类型与 TET1 表达增加。在 Ishikawa 子宫内膜上皮癌细胞系中，缺氧与 HIF-1 α 和 vimentin 增加和 E-钙粘蛋白减少一起增加 TET1 蛋白水平。此外，TET1 敲低减轻了缺氧的 EMT 产生作用。因此，缺氧可能是子宫内膜异位症中 DNMT1 下调和 TET1 上调的驱动因素。表 2 总结了每项侧重于子宫内膜异位症中 TET 表达的研究结果。
表 2.分析人类子宫内膜异位症中 DNA 甲基化修饰剂表达的研究：TETs
样品类型样本量英语教师 1TET2TET3引用异位病变，子宫内膜异位症女性的异位子宫内膜，控制子宫内膜；混合循环阶段6 个异位，5 个真位，7 个对照与对照组相比，异位病变中 mRNA 下调;与对照相比，在来自真位的分离基质细胞中下调，但在总组织中下调与对照组相比，异位病变中 mRNA 下调;与对照相比，在来自真位的分离基质细胞中下调，但在总组织中下调与对照和真位相比，异位病变中的 mRNA 下调;与对照相比，在来自真位的分离基质细胞中下调，但在总组织中下调Roca 等人 （20)子宫内膜异位症女性的子宫内膜正常，控制子宫内膜;分泌中期和增殖期（分别）15 个真位，9 个对照（黄体中期）;23 个真位，9 个对照（卵泡中部）在分泌中期子宫内膜异位症中 mRNA 和蛋白下调，但未在增殖期下调子宫内膜异位症患者在增殖期的子宫内膜中下调，但在分泌中期未下调无重大变化Szczepańska 等人 （21)卵巢子宫内膜异位病变，子宫内膜异位症女性的子宫内膜正常，控制子宫内膜；增殖期15/组与在位病变和对照相比，异位病变的腺上皮细胞中蛋白质上调——Wu 等人 （24)患有子宫内膜异位症的不孕妇女和无子宫内膜异位症的不孕妇女的子宫内膜正常；分泌期11-13/组 mRNA，5-6/组蛋白—子宫内膜异位症患者在位子宫内膜中的 mRNA 和蛋白质上调—Xiao et al （23 岁)子宫内膜异位症不孕妇女、无子宫内膜异位症不孕妇女和生育对照者的子宫内膜正常；增殖期和分泌期（分别）44 不孕不育伴子宫内膜异位症，38 不孕不育 无子宫内膜异位症，39 生育控制与可生育对照和特发性不孕女性相比，子宫内膜异位不孕女性的在位子宫内膜样本中的 mRNA 和蛋白质下调——Adamczyk 等人 （22)缩写：TET1、10-11 易位甲基胞嘧啶双加氧酶 1；TET2、tet 甲基胞嘧啶双加氧酶 2、TET3、tet 甲基胞嘧啶双加氧酶 3。
甲基-CpG 结合结构域蛋白严格来说，甲基-CpG 结合结构域蛋白 （MBD） 实际上并不是甲基化修饰物，而是转录抑制因子，可以与甲基化 DNA 相互作用以募集其他抑制因子和沉默基因，并与染色质重塑基因结合。在子宫内膜异位症的背景下对这些蛋白质的研究是有限的，但 2 项关注 DNMT 的研究也注意到 MBD 表达水平的差异（表 1）。首先，van Kaam 等人报道，与对照组相比，子宫内膜异位症病例在位子宫内膜中甲基-CpG 结合蛋白 2 的 mRNA 水平降低，与子宫内膜异位症病例和对照的异位子宫内膜相比，异位病变中 MBD1 降低，子宫内膜异位症病例的异位和在位样本中 MBD2 降低与对照组相比。
作为支持，Wang 等人用更大的样本集证实，子宫内膜异位症女性子宫内膜异位病变和在位子宫内膜样本中的 MBD2 表达水平降低，但在子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜和 mRNA 水平的病变之间没有变化。尽管 MBD 的生物学功能仍在探索中，但这些初步数据促使人们猜测，在子宫内膜异位症情况下减少 MBD2 可以防止或最大限度地减少其靶向的甲基化基因的转录抑制。
组蛋白修饰剂组蛋白是 DNA 缠绕在核小体周围的蛋白质，核小体是染色质的基本单位。每个核小体核心由一个组蛋白八聚体组成，该组蛋白八聚体由组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 的 2 个单元组成。组蛋白的翻译后修饰具有乙酰化、甲基化、泛素化等标记类型，可改变染色质结构并改变其在转录、复制和修复过程中的功能。进行这些修饰的酶包括组蛋白脱乙酰酶 （HDAC）、组蛋白乙酰转移酶 （HAT）、组蛋白甲基转移酶 （HMT） 和组蛋白去甲基化酶。在本节中，我们将回顾目前已知的关于这些酶的失调及其在子宫内膜异位症情况下的标志。
组蛋白脱乙酰酶和乙酰转移酶大多数分析子宫内膜异位症中组蛋白乙酰化修饰剂的研究都集中在 HDAC 上。人类中有 4 类 HDAC 酶：I 类（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8）、II 类（HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10）、III 类 Sir2 样蛋白（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7）和 IV 类 （HDAC11）。与组蛋白甲基化修饰物不同，大多数组蛋白乙酰化修饰物的靶标特异性尚未明确定义，因此很难以特定方式将 HDAC 和 HAT 蛋白水平与实际组蛋白乙酰化水平相匹配。尽管如此，几项研究观察到组蛋白修饰剂水平的扰动，并将其与子宫内膜异位症的生理功能障碍联系起来。
十多年前的几项研究表明，HDAC 抑制剂导致培养的子宫内膜异位细胞和子宫内膜异位细胞中子宫内膜异位症相关基因表达的增殖减少和逆转。Xiaomeng 等人对子宫内膜异位症中组蛋白乙酰化修饰剂的早期表达分析研究报告称，HDAC1 的 mRNA 水平在异位位点降低，HDAC2 在子宫内膜异位症女性的异位子宫内膜中增加，与子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜相比，SIRT1 在异位病变中增加。HDAC4 、 HDAC5 和 HDAC7 水平在任何组中均无显著变化。这项研究还报告了 HAT p300/CREB 结合蛋白相关因子异位病变的上调，另一组子宫内膜异位症女性的子宫内膜正常也显示了这一点。在同一项研究中，整体组蛋白 H4 乙酰化在病变和受子宫内膜异位症影响的子宫内膜中均显著下调;整体 H3 乙酰化没有显著变化。整体乙酰化水平与 HDAC 和 HAT 水平的一般模式不匹配，但鉴于其靶标特异性的不确定性，很难将组蛋白乙酰化修饰物与乙酰化水平相匹配。更复杂的是，当 Monteiro 等人分析整体组蛋白乙酰化水平时，他们发现与对照子宫内膜异位相比，子宫内膜异位病变的 H3 乙酰化显著降低，但 H4 乙酰化没有显著变化，这突出了患者样本之间的差异。将分析范围缩小到活性染色质相关的 H3K9 和 H4K16 乙酰化水平，在子宫内膜异位症患者的异位和在位子宫内膜中，两者均显著降低，表明全身性异染色质抑制。
关于子宫内膜异位症中的 HDAC 水平，另一项研究报告称，与对照细胞相比，子宫内膜异位基质细胞中 HDAC1 和 HDAC2 的 mRNA 和蛋白水平上调。雌激素和孕激素治疗可调节子宫内膜上皮细胞中的 HDAC1 和子宫内膜基质细胞中的 HDAC2，但未改变它们在子宫内膜异位细胞中的表达。在这项研究中，HDAC1 和 HDAC2 蛋白水平根据病变位置而变化，与对照组相比，在一些子宫内膜异位病变中呈上升趋势，但组间无统计学意义差异。第三项表达谱研究报告称，与对照组相比，卵巢和腹膜子宫内膜异位病变的增殖期基质和上皮的 HDAC1 蛋白水平显著升高，但未观察到 HDAC2 和 HDAC3 水平的显著差异。鉴于不同小组报告的结果不同，显然需要更集中和详细的机制研究，并且有几个小组已经这样做了。
通过仔细研究 HDAC1 在子宫内膜异位症中的作用，Zhang 及其同事发现，与子宫内膜异位症患者的对照和在位子宫内膜组织相比，lncRNA HOX 转录本反义 RNA （HOTAIR） 在子宫内膜异位病变中过表达，同时 miR-761 减少。在培养的原代子宫内膜基质细胞中，他们发现 HOTAIR 在外泌体中的过表达会导致 HDAC1 表达增加，而 miR-761 模拟物会抑制 HDAC1。此外，外泌体 HOTAIR 介导的子宫内膜基质细胞增殖、迁移和侵袭增加，这被实验性上调 miR-761 或 HDAC1 沉默逆转。HOTAIR-miR-761-HDAC1 轴的一些细胞效应也是通过激活信号转导物和转录激活因子 3 （STAT3） 和 STAT3 相关的促炎细胞因子介导的。使用子宫内膜异位症小鼠模型在体内证实了这种机制，其中外泌体 HOTAIR 过表达导致 HDAC1 、活性 STAT3 和促炎细胞因子升高。因此，病变中 HDAC1 的上调似乎可能会使子宫内膜异位症相关的炎症状况恶化。
Zhao 等人专注于 HDAC2，发现丙戊酸治疗和丙戊酸联合四氢巴马汀治疗诱导子宫内膜异位症的大鼠可降低病灶和背根神经节中 HDAC2 的表达，缩小病灶大小，并减少子宫内膜异位症相关的痛觉过敏。最近，Mai 等人发现，与对照组相比，HDAC2 蛋白在卵巢子宫内膜异位病变组织中显著上调。使用 hEM15A 永生化的真位子宫内膜基质细胞系，HDAC2 的小 RNA 沉默通过上调肝细胞核因子 4 α （HNF4A） 来减少增殖和侵袭，并增加细胞凋亡。在子宫内膜异位组织中，HDAC2 和 HNF4A 呈负相关，HDAC2 在 HNF4A 基因的启动子区富集。体外过表达 HDAC2 会降低 HNF4A 的乙酰化，揭示了 HDAC2 控制 HNF4A 表达的直接机制。此外，HNF4A 被证明与富含 AT 的相互作用结构域 1A （ARID1A） 基因的启动子结合并在体外调节其表达，提供了一种合理的机制，其中子宫内膜异位症中 HDAC2 的过表达导致 HNF4A 的下调和随后的 ARID1A 下调，ARID1A 是一种在子宫内膜异位症中很重要的染色质重塑剂，稍后将详细讨论。在子宫内膜异位症小鼠模型中，HDAC2 沉默导致 HNF4A 和 ARID1A 表达增加，同时病灶的大小和重量减少。因此，子宫内膜异位症中 HDAC2 表达的增加可能导致 HNF4A 和 ARID1A 降低，从而介导受影响子宫内膜组织的增殖和侵袭性增加。
我们小组报道，与对照组相比，子宫内膜异位症不孕妇女的一组异位子宫内膜的 HDAC3 蛋白水平在增殖期和分泌期均显著降低。在诱导子宫内膜异位症的狒狒和小鼠模型中，基质 HDAC3 也降低。小鼠子宫 Hdac3 缺失导致植入、蜕膜化和子宫内膜容受性缺陷引起的不孕症。Hdac3 子宫敲除小鼠和子宫内膜异位症不孕女性在所有周期阶段均表现出子宫内膜 I 型胶原表达增加，这与纤维化一致。子宫内膜基质细胞中的 HDAC3 siRNA 敲低损害了体外蜕膜化，同时上调了 I 型 α 1 链 （COL1A1） 和 COL1A2，这似乎是通过将 HAT p300 募集到 HDAC3 结合元件而不是 HDAC3 来实现的。总之，本研究中的实验表明，子宫内膜异位症女性子宫内膜中 HDAC3 的降低可能会促进胶原基因的异常转录激活，并导致子宫内膜纤维化，不能接受妊娠。
Daftary 及其同事在一系列研究中发现了另一种与 HDAC1 和 HDAC2 相关的有趣相似表型。他们发现，与对照子宫内膜相比，转录因子 Kruppel 样因子 11 （KLF11） 在子宫内膜异位病变中减少，尤其是在纤维化区域。此外，与对照组相比，子宫内膜异位症诱导的 KLF11 敲除小鼠出现更大、更多的纤维化病变，使用子宫内膜基质细胞的染色质免疫沉淀显示，KLF11 结合促纤维化基因，包括 COL1A1 和 COL1A2。更详细的体外分析显示，KLF11 通过与 SIN3A、HDAC1 和 HDAC2 合作抑制 COL1A1，导致启动子组蛋白脱乙酰化;这一发现在子宫内膜异位症小鼠模型中得到体内证实，其中 HDAC 抑制剂治疗导致病变纤维化增加，类似于在 KLF11 缺陷小鼠中观察到的情况。因此，在子宫内膜异位症的情况下，HDAC1、HDAC2 和 HDAC3 的适当活性水平似乎都是调节 collogen 基因以防止子宫内膜纤维化所必需的。
除了 I 类 HDAC 之外，另一种在子宫内膜异位症背景下得到广泛研究的 HDAC 是 III 类 HDAC Sirtuin 1 （SIRT1）。除了发现 SIRT1 在异位病变中与子宫内膜异位症患者的在位子宫内膜相比增加外，我们小组还报告说，与对照组相比，SIRT1 在子宫内膜异位症女性的子宫内膜中显著过表达。这一观察结果得到了对诱导子宫内膜异位症的非人灵长类动物模型的研究的支持，其中子宫内膜异位症 SIRT1 表达存在子宫内膜异位症特异性上调。进一步的研究表明，小鼠子宫特异性过表达 SIRT1 会导致生育能力低下和诱导的子宫内膜异位症发展加剧，这种发育可通过 SIRT1 的药物抑制来逆转。有趣的是，子宫特异性缺失 Sirt1 也损害了生育能力，表明正常的生殖功能也需要足够的 SIRT1 活性。
SIRT1 过表达研究表明，SIRT1 与辅阻遏蛋白 B 细胞淋巴瘤 6 （BCL6） 协调，以转录抑制孕激素受体 （PGR） 信号转导靶标和印度刺猬通路基因 GLI1。此外，SIRT1 显示与孕激素受体 A 同工型 （PR-A） 而不是 PR-B 发生物理相互作用，而不调节整体体内 PGR 水平，这表明上调的 SIRT1 可能抑制 PGR 靶标，并通过这些蛋白质-蛋白质相互作用在子宫内膜异位症中引起孕激素耐药。然而，这些研究并未关注 SIRT1 过表达对整体或基因特异性组蛋白乙酰化水平的影响，这对于理解 SIRT1 在子宫内膜异位症表观遗传学中的机制作用非常重要。最后，SIRT1 和 BCL6 已被测试为子宫内膜异位症的候选生物标志物；直接分析 BCL6 子宫内膜活检似乎对诊断子宫内膜异位症具有诊断潜力，晚期子宫内膜异位症患者的血清 SIRT1 蛋白也显著升高。这些 SIRT1 数据再次支持以下结论：女性生殖道中的 HDAC 表达受到严格调节，并且是正常生殖功能所需的适当表达水平。
组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶与早期的体外报告一致，Zhang 等人表明，与对照相比，子宫内膜异位症患者的异位病变和在位子宫内膜中，Zeste 同源物 2 （EZH2） 的增强子（HMT 多梳抑制复合物 2 （PRC2） 的催化亚基）在异位病变和在位子宫内膜中均显著上调，其催化输出 H3K27me3 和 H3K9me3 增加。在子宫内膜异位上皮 11Z 细胞中敲低或抑制 EZH2 导致 EMT 标志物减少以及迁移和侵袭性降低，而 EZHT 过表达会上调 EMT 标志物。在体内，在子宫内膜异位症小鼠模型中，EZH2 抑制剂给药降低了病变重量、H3K27me3、H3K9me3 和胶原蛋白 I 水平，同时增加了 E-钙粘蛋白。Colón-Caraballo 等人在一项非常相似的研究中得出了类似的结论，尽管他们报告了子宫内膜异位症患者在位子宫内膜中 EZH2 的增加是分泌期腺体特异性的，并且他们观察到 EZH2 抑制后子宫内膜异位上皮 12Z 细胞的增殖显著降低，但侵袭性没有降低。为了支持使用不同的模型系统，Seguinot-Tarafa 等人表明，在子宫内膜异位症大鼠模型中，抑制 EZH2 会减少异位位点的数量和大小。Brunty 等人还能够证明，与对照子宫内膜异位相比，子宫内膜异位病变中 EZH2 蛋白显著上调。在他们的研究中，他们检验了 miR-155 的假设，即 miR-155 是 PRC2 复合体组分 Jumonji 和含有 2 的 AT 富集相互作用结构域 （JARID2） 的推定调节分子，介导子宫内膜异位症女性腹膜液和子宫内膜细胞之间的串扰。尽管他们表明，在用子宫内膜异位症患者的腹膜液治疗后，将 miR-155 模拟物转染到 Ishikawa 子宫内膜癌细胞系中并不像使用对照组的腹膜液那样显著降低 JARID2 蛋白，但他们的大多数实验的把握度不足以证明统计学上的显著差异。尽管如此，与使用染色质免疫沉淀定性 PCR 的对照相比，他们确实在子宫内膜异位症腹膜液处理的细胞中发现了 JARID2 和 ARID1A 基因与 EZH2 和 DNMT3B 基因之间有趣的相互作用。这些发现表明 PRC2 复合体与其他不同的表观遗传调节因子之间可能存在串扰。
Nanjuppa 等人的一项小鼠研究检查了 EZH2 在子宫发育和功能中的功能，发现子宫 EZH2 表达受成人孕激素驱动和抑制。子宫特异性 Ezh2 敲除小鼠的生育能力受损，并发展为子宫内膜增生伴激素非依赖性上皮增生，证明 EZH2 需要调节子宫内膜上皮稳态。这项研究的结果值得注意，因为子宫 EZH2 表达的雌激素驱动性质为子宫内膜异位症中 EZH2 上调提供了可能的因果解释，因为它是一种雌激素驱动的疾病。
尽管 EZH2 在子宫内膜异位症的背景下得到了更深入的研究，但已经注意到其他组蛋白甲基化修饰物的变化。HMT 混合谱系白血病 1 （MLL1） 催化活性启动子标记 H3K4me3 的沉积，温 等人观察到在子宫内膜异位症患者的子宫内膜中减少，同时 H3K4me3 减少，特别是在分泌期。子宫内膜异位症诱导的小鼠也表现出子宫内膜 MLL1 缺失伴生育能力降低。在小鼠体内抑制 MLL1 作用会破坏子宫蜕膜化反应，永生化人子宫内膜基质细胞中 MML1 的 siRNA 敲低也会损害其蜕膜化能力。有趣的是，在培养的基质细胞中进行激素处理后，MML1 是通过 PGR 诱导的，这可能解释了子宫内膜异位症女性在位子宫内膜中 MML1 表达降低的原因，该子宫内膜异位症在这项研究中也表现出 PGR 降低。
虽然在位子宫内膜中没有显著变化，但据报道 HMT SUV31H1、 SUV39H2 和 G9a 在 mRNA 水平的异位病变中也有所降低。这些 HMT 水平还与已知催化的 H3K9 甲基化显著相关，H3K9 甲基化在病变中总体降低。然而，这一发现是有争议的，因为其他小组报告了子宫内膜异位病变中 H3K9 甲基化的增加。
赖氨酸特异性去甲基化酶 1 （LSD1） 通过去甲基化单甲基化或二甲基化 H3K4 和 H3K9 来执行方向相反的分子功能。与对照组相比，子宫内膜异位症女性的异位病变和在位子宫内膜中 LSD1 mRNA 和蛋白表达水平均升高，这与独立发现一致，即在位子宫内膜和子宫内膜异位症女性病变中整体 H3K4 甲基化均降低。然而，另一项研究再次对这一发现提出了质疑，它显示相似样本类型中 H3K4 甲基化的增加。在培养的原代异位子宫内膜基质细胞中抑制 LSD1 可降低其增殖和侵袭性。在同一组使用子宫内膜异位症小鼠模型的体内研究中，LSD1 在病灶中再次升高，相同的 LSD1 抑制剂以剂量依赖性方式减小病灶大小和子宫内膜异位症相关的痛觉过敏，同时增加 H3K4me1 和 H3K4me2 并逆转 EMT 标志物。
尽管尚不清楚子宫内膜异位症中 H3K4me3 水平是否发生整体改变，但 Rytkönen 等人最近的一项研究表明，子宫内膜细胞中特定基因组位置的 H3K4me3 水平对于定义缺氧中的细胞应激反应很重要，这可能与子宫内膜异位症病理生理学有关。总体上，H3K4me3 水平在缺氧时降低，但 H3K4me3 峰宽而不是高度或位置与功能基因集的转录输出最相关。换句话说，保留更宽 H3K4me3 启动子标记的基因在缺氧中更好地维持表达，其中包括已知具有重要子宫内膜功能的基因。基于这些发现，H3K4me3 动力学可能在与子宫内膜异位症相关的缺氧中对子宫内膜功能起保护作用。
除了专注于子宫内膜异位病变和异位子宫内膜组织的研究外，Baumann 等人的一项研究还发现，组蛋白甲基转移酶在子宫内膜异位症可能受损的卵巢功能中发挥作用。具体来说，他们发现子宫内膜异位症诱导后狒狒卵巢中精氨酸甲基转移酶 CARM1 、 PRMT2 和 PRMT8 显著降低，通过 mRNA PCR 阵列评估。子宫内膜异位症诱导的狒狒卵巢和子宫内膜中 CARM1 蛋白降低，PRMT8 启动子在受子宫内膜异位症影响的卵巢中低甲基化。尽管需要做更多的研究来证实这些结果，但他们提出了子宫内膜异位症如何通过表观遗传机制与低质量卵母细胞相关的机制。
总之，有共识认为子宫内膜异位症与子宫内膜 EZH2 及其 H3K27me3 输出的增加有关。其他 HMT 似乎减少，而去甲基化酶 LSD1 增加;然而，相互矛盾的发现使得很难就整体 H3K4 和 H3K9 甲基化水平的变化得出确切的结论。仔细区分子宫内膜细胞类型和较大样本量的周期期的实验对于做出明确决定是必要的。概括地说，整体甲基化模式与整体低乙酰化一样，提示子宫内膜异位病变和子宫内膜异位症患者子宫内膜样本中的异染色质被抑制，但重要的是要检查具有病理生理相关性的特定基因，这些基因要么被抑制，要么被激活，以获得对这些现象的更完整的理解。
染色质结构修饰剂除了受 DNA 和组蛋白修饰的控制外，染色质构象还受其他蛋白质和复合物的调节。我们将在这里强调其中 2 个与子宫内膜异位症病理生理学相关的因素。
ARID1AARID1A 是哺乳动物 SWI/SNF BRG1 相关因子复合体的一个 250-kDa 亚基，它一起结合基因组中的许多位点，以维持染色质可及性或重塑核小体结构。因此，这些结构变化会影响转录因子进入基因组特定区域以促进其中基因表达的能力。ARID1A 的生化功能是为复合体非特异性结合的 DNA 提供结构刚性，并促进 BRG1 相关因子复合体沿 DNA 滑动的能力。
ARID1A 对胚胎发育至关重要，因为 Arid1a 缺失小鼠胚胎无法发挤。它也是维持胚胎干细胞多能性所必需的，并且它抑制细胞增殖和组织再生。在所有 SWI/SNF 亚基中，ARID1A 是癌症中突变最频繁的，卵巢、胃、膀胱、子宫内膜和肺肿瘤等均占很大比例，具有失活突变和 ARID1A 蛋白表达缺失。与子宫内膜异位症密切相关的妇科癌症，包括透明细胞卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌，是最常见的显示 ARID1A 突变的癌症类型。ARID1A 失活本身不足以驱动恶性转化；相反，ARID1A 突变是作为较晚事件发生的，有助于肿瘤的进展而不是初始发展，尤其是在子宫内膜癌的情况下。
并非所有 ARID1A 突变都与癌症有关。已在非恶性深度浸润性子宫内膜异位病变和卵巢子宫内膜异位症中鉴定出导致表达丢失的失活突变，并且在正常、明显健康的子宫内膜组织中也发现了突变。我们发现，与对照组相比，子宫内膜异位症女性的在位子宫内膜样本中 ARID1A 蛋白表达水平降低。良性子宫内膜组织中的 ARID1A 突变非常罕见，尽管 1 组在全基因组关联研究中专门寻找子宫内膜异位症相关 SNP，但在 ARID1A 基因中没有报道它们。因此，尽管体细胞 ARID1A 突变在某些情况下可能导致子宫内膜异位病变进展，但目前没有证据表明子宫内膜异位症中 ARID1A 相关子宫内膜功能障碍的遗传基础，子宫内膜异位症女性子宫内膜中 ARID1A 表达的降低可能源于表观遗传、转录或转录后水平的功能障碍。如前所述，HDAC2 可能通过控制 HNF4A 间接转录调节 ARID1A 表达。PGR 调节的转录因子 SOX17 也被确定为子宫内膜中 ARID1A 表达的可能上游调节因子; 因此，SOX17 减少可能会诱发 ARID1A 丢失。此外，氧化应激可能是子宫内膜异位症中通过启动子高甲基化下调 ARID1A 的原因。
对子宫内膜异位上皮细胞中 ARID1A 分子功能的研究表明，在这种细胞环境中，ARID1A 促进染色质可及性和上皮细胞身份的维持，而 ARID1A 缺失导致上皮到间充质转化相关基因的可及性和表达。此外，分选小鼠子宫内膜上皮细胞中基因组的 ARID1A 结合区域与炎症和细胞凋亡相关基因启动子附近的可接近染色质相关。
正如在小鼠中证明的那样，ARID1A 通过实现胚胎植入和子宫基质蜕膜化，是正常生理女性生殖功能所必需的。为了在妊娠早期维持子宫容受性，我们发现必须存在子宫 ARID1A 才能启用上皮 PGR 信号转导并抑制雌激素诱导的上皮增殖。ARID1A 还与人和小鼠子宫内膜中的 PGR 共定位，并且 ARID1A 水平与受子宫内膜异位症影响的子宫内膜中的 PGR 相关。此外，当诱导子宫内膜异位症时，Arid1a 或 Pgr 子宫特异性缺失的小鼠病变发展增加。
除了 PGR 相关功能外，我们还发现 ARID1A 在妊娠早期直接调节小鼠的叉头盒蛋白 A2 （Foxa2） 基因，以促进白血病抑制因子 （LIF） 的分泌。LIF 是第一个被发现的正常生育和植入所需的基因。子宫内膜上皮中 Arid1a 的衰减导致严重的不育力，这是由于植入失败、蜕膜化不完全和子宫内膜无法接受的。如果 FOXA2 和 LIF 表达不足，STAT3 不会被激活，EGR1 也不会充分表达，无法健康怀孕。此外，一项针对子宫内膜异位症不孕女性的转化研究表明，子宫内膜 FOXA2 与 ARID1A 降低相关。在子宫内膜异位症的狒狒模型中，我们观察到病灶生长的实验诱导导致子宫内膜 ARID1A 和 FOXA2 同时减少。因此，子宫内膜 ARID1A 缺失可能通过多种分子机制导致子宫内膜异位症相关的不孕症。
CCCTC 结合因子CCCTC 结合因子 （CTCF） 是一种转录因子，通过与黏连蛋白合作来动态促进 DNA 环，从而控制启动子-增强子相互作用，从而调节大规模染色质结构。至少 2 项研究在子宫内膜异位病变中发现了体细胞 CTCF 突变，尽管不常见，但比正常子宫内膜中的突变更丰富。体外研究表明 CTCF 与细胞雌激素反应有关，这与子宫内膜异位症的病理生理学有潜在的直接联系。通过表观遗传机制进行 CTCF 调节与其他子宫疾病（如子宫肌瘤和子宫内膜癌）有关的观察结果，对此的兴趣更加浓厚。因此，尽管目前涉及子宫内膜异位症病理生理学的证据很少，但它是未来研究感兴趣的分子。图 1 显示了月经周期中子宫内膜中差异表达的表观遗传调控基因的摘要。
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图 1.月经周期中子宫内膜中差异表达的表观遗传调控基因列表。
通过表观遗传机制改变的子宫内膜基因子宫内膜异位症女性患者的子宫内膜中有很多基因发生改变。越来越多的工作还描述了影响子宫内膜组织中具有先前已知功能的因子基因表达的表观遗传调控机制。这些牵连机制包括核受体基因 PR-B 和 ESR1 的高甲基化以及 GATA 家族基因的差异甲基化、（同源框 10A）HOXA10 的高甲基化、E-钙粘蛋白基因启动子的异常甲基化和 SF-1 的高甲基化。
全基因组甲基化变化直接 DNA 修饰与子宫内膜异位症有关。例如，最近一项基于 Illumina 甲基化芯片的研究报告了人类子宫内膜异位病变中的 12159 个差异甲基化 CpG 位点和 375 个差异甲基化启动子区域，并显示 DNMT 在同一研究参与者中的差异表达。此外，还描述了一种机制，其中 DNMT1 的上调导致涉及原代人细胞中 RUNX3 的子宫内膜异位症恶性转化。
Bulun 及其同事绘制了正常健康子宫内膜和子宫内膜异位症之间 DNA 甲基化的全基因组差异。他们鉴定了 42248 个差异甲基化 CpG 岛，通常与阴性基因表达相关。值得注意的是，他们报告了转录因子 GATA 家族的改变，特别是发现健康子宫内膜中的 GATA2 和子宫内膜异位症中的 GATA4/6 之间存在转换。GATA2 对于子宫内膜基质蜕膜化和涉及 PGR 的成功妊娠很重要。在子宫内膜异位症中，GATA6 占主导地位，直接影响孕激素抵抗、雌激素代谢改变和中胚层分化。DNA 甲基化模式的这些变化似乎部分解释了炎症对促进子宫内膜异位症致病途径的表观遗传现象的作用。
表观遗传学对病理生理学的影响子宫内膜异位植入物（异位子宫内膜）代表了子宫内膜发育的异常终点，在类固醇激素受体、信号转导、转录因子以及细胞外和结构环境方面与正常健康的在位子宫内膜明显不同。子宫内膜的炎症变化需要时间才能确定，如小鼠和非人灵长类动物的诱导研究表明。子宫内膜异位症女性子宫内膜的全球差异可能是表观遗传驱动的，既是子宫内膜异位症诊断的生物标志物，也是该疾病新治疗方法的路线图。
表观遗传学越来越多地被描述为在子宫内膜功能的生理学和病理生理学中发挥作用。尽管病变的大小、位置和特征各不相同，但它们的存在与子宫内膜功能的变化和基因表达的改变有关。其中许多变化被集体归因于孕激素耐药，包括数量惊人的蛋白质和通路的改变，越来越多地归因于表观遗传原因。正常基因表达的改变不仅阻碍着床，导致不孕和流产，而且通过黄体酮抵抗促进脱落子宫内膜的增殖和侵袭性表型，进一步导致这种疾病的持续发病机制。
炎症是围绕一般表观遗传学和子宫内膜异位症的讨论中的一个常见主题。子宫内膜异位症是指逆行月经流出的脱落伴附着并随后在远处部位异位子宫内膜生长，最常见的是在子宫周围的腹膜表面。病变产生炎症反应，早期通过活化的腹膜巨噬细胞的流入而注意到。尽管炎症可能导致瘢痕形成或粘连形成，但不孕症通常与较轻的疾病形式有关，这表明这种炎症反应是继发于子宫内膜效应。
子宫内膜炎症是正常的，对于怀孕和月经的建立至关重要，并且在正常的子宫内膜周期中受类固醇激素波动和类固醇受体浓度变化的调节，但慢性炎症变化对正常生育能力构成威胁.黄体酮戒断发生在正常月经周期第 20 天左右和月经的着床窗口期间，发生在上皮室局部。PR-B 和残留 PR-A 的下降反映了我们小组和其他人先前在上皮区（而不是基质区室）使用免疫组织化学报道的上皮 PGR 的下降。成功怀孕需要持续的孕酮支持和正常的蜕膜化，这是一个孕酮依赖性过程。黄体酮戒断发生在子宫内膜中，而不是怀孕，月经开始时黄体死亡，反映了黄体酮的损失而不是 PGR 的下调。子宫内膜内膜的脱落和更新取决于复杂的细胞间相互作用和免疫功能的改变。组织分化和组织修复的复杂性需要对基因表达进行复杂而复杂的控制，这超出了类固醇受体的参与范围，并且可能取决于表观遗传机制。
DNA 甲基化已被证明在子宫内膜异位症的正常子宫内膜功能和表观遗传病理生理学中发挥作用。据报道，与正常子宫内膜相比，DNMT 是介导甲基化过程的酶在子宫内膜异位细胞中异常表达。DNMT3B 在体外蜕膜化中升高且正常未下调，表明在子宫内膜异位症中发挥作用。正如后面讨论的，这是特异性基因调节的主要靶向机制，通常高甲基化降低表达，低甲基化增加基因表达。
子宫内膜中的表观遗传机制比比皆是。子宫内膜 PGR 在整个月经周期中受到动态调节，并且在子宫内膜异位症的情况下表观遗传失调。PR-B 的正常作用是抗炎，并且比 PR-A 更有可能促进基因转录。总体而言，子宫内膜异位组织中的 PGR 降低，与正常组织相比，病变的周期性变化较小。PR-B 水平特异性降低，这被认为是通过启动子的高甲基化和通过调节 AKT 或 MEK1/2 活性发生的，在病变中比在位子宫内膜更大。过量的 PR-A 也会抑制 PR-B 受体的转录。最近回顾了针对子宫内膜中类固醇受体的表观遗传改变。
全基因组 DNA 甲基化研究表明，表观遗传机制会激活多个信号转导通路，包括 PI3K/磷酸酶和 10 号染色体/AKT 信号转导上缺失的 TENsin 同源物。子宫内膜异位组织表现出多种体细胞癌驱动突变，这些突变通常影响 MAPK/Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 （KRAS） 和 PI3K-AKT-mTOR 信号传导的成分。在切口子宫内膜异位症中，Lac 等人报道了磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α、KRAS 和 PPP2R1A 突变以及 25% 病例的功能丧失 ARID1A 突变。正常情况下，以高 H3K27 乙酰化为标志的超级增强子与 ARID1A 结合相关。ARID1A 缺失会促进 H3K27 高乙酰化和染色质可及性增加。有趣的是，ARID1A 似乎在子宫内膜异位症中通过启动子甲基化被活性氧下调。此外，ARID1A 被富含 HNF4A/AT 的交互结构域 1A 激活，并且在子宫内膜异位症中，两者都通过组蛋白脱乙酰酶 HDAC2 下调。沉默 HDAC2 会增加 ARID1A 并减小子宫内膜异位细胞系 hCM15A 中子宫内膜异位植入的大小。
在深部浸润性子宫内膜异位症中观察到 KRAS 激活突变，其他体细胞驱动突变存在于 26% 的病例中。我们最近发现 KRAS 是组蛋白脱乙酰酶 SIRT1 表达的主要驱动因素，并且在与子宫内膜异位症特别相关的卵巢癌中，核 SIRT1 增加。KRAS 激活靶向 SIRT1 表达，并可能有助于子宫内膜异位症的发病机制。SIRT1 在子宫内膜异位症女性的在位子宫内膜中显著过表达，而 FOXO1 是 SIRT1 下调的靶标。有趣的是，miRNA-34a 似乎通过 p53 调节来调节 SIRT1。miRNA 199a 的减少会促进心肌细胞中 HIF1a 和 SIRT1 的表达，这表明子宫内膜异位症中观察到的 SIRT1 和 HIF1a 过表达之间可能存在联系。SIRT1 过表达会加重子宫内膜异位症并导致植入失败，而 SIRT1 抑制会逆转这些作用。孕激素抵抗和雌激素显性进一步促进 SIRT1 表达。SIRT1 的雌二醇上调似乎与 NEDD4-1 介导的 PPAR-γ 降解有关。NEDD4 已被推广为癌症治疗中一个有前途的靶标，并可能用于治疗子宫内膜异位症。
表观遗传学对临床结局的影响子宫内膜异位症被描述为一种炎症性疾病，导致不孕症和盆腔疼痛。异位子宫内膜和在位子宫内膜中的全基因组 DNA 甲基化分析揭示了无数基因的改变，这些基因对子宫内膜异位症的发病机制有直接影响。类固醇受体、类固醇生物合成途径、前列腺素和环氧合酶 2 （COX-2） 表达以及转录因子（包括 HOXA10 和 HOXA11）以及其他似乎对胚胎植入至关重要的信号通路，已经注意到具有沉默基因潜力的启动子区域的高甲基化。类固醇受体和相关蛋白的改变归因于孕激素耐药，显示与这种疾病的发病机制以及疼痛和不孕症的临床结果有关。
2007 年使用 DNA 微阵列技术发表了与子宫内膜异位症相关的与孕激素抵抗相关的大量基因变化列表，证明了在患有这种疾病的女性的子宫内膜中，多种孕激素调节基因发生改变。这些包括 FOXO1 和视黄酸信号转导以及建立妊娠和基质蜕膜化所必需的基因和植入特异性基因，包括 HOXA10、ανβ3 整合素、IGFBP-1 和 CRABPII 等。
Wu 等人在 2005 年率先认识到表观遗传机制对子宫内膜异位症的影响，他们认为 HOXA10 基因的异常甲基化可能是子宫内膜异位症中表达降低的原因。Brosens 及其同事很早就预测，与子宫内膜异位症相关的子宫内膜孕酮抵抗机制是基于表观遗传现象，该现象“决定了子宫内膜细胞对不同线索的内在反应性”，包括炎症。
黄体酮对蜕膜化至关重要，而蜕膜化对于成功植入至关重要，子宫内膜异位症女性的子宫内膜基质细胞表现出蜕膜化缺陷。Bulun 及其同事已经证明，GATA2 与 PGR 特异性相互作用以共同调节蜕膜化。GATA2 是锌指转录因子 GATA 家族的成员。在小鼠中，Gata2 敲除动物不育，在妊娠早期表现出过多的雌激素活性和 PGR 和孕激素信号转导缺陷减少。GATA2 在小鼠子宫着床时表达，并与 PGR 共定位。
黄体酮对怀孕至关重要，通过 2 个受体 PR-A 和 PR-B 起作用，这两种受体都由单个基因编码。雌激素促进 PGR 表达，并在其启动子中含有雌激素反应元件。未配体的受体驻留在与热休克蛋白结合的细胞质中。在孕酮存在的情况下，PGR 二聚化并易位到细胞核并与特定的孕激素反应元件结合。PR-B 包含一个额外的片段 （AF-3），该片段对 PR-B 的活性与 PR-A 不同。例如，PR-B 是更有效的基因表达激活剂，而 PR-A 更像是一种抑制因子，包括 PR-B 的抑制。在正常的子宫内膜中，PR-A 和 PR-B 存在于排卵前的子宫内膜腺体中，但只有 PR-B 在着床和腺体分泌时持续存在，而 PR-A 在整个周期中在基质中占主导地位。PR-A 对雌激素诱导的增殖产生拮抗作用，而 PR-B 促进更多的基因表达。与正常在位子宫内膜相比，PR-B 通过选择性高甲基化在子宫内膜异位基质细胞中的表达降低。沉默 PR-B 导致增殖显著增加。
关于 PGR 是孕激素耐药的原因存在争议，部分与人们所采取的参考框架有关。在异位子宫内膜基质细胞中，PR-A 是显性受体; 在同一个体的在位子宫内膜中，PR-A 和 PR-B 都存在。在正常的在位子宫内膜中，上皮而非基质 PGR 通常在植入时下调。在小鼠和人类中，PGR 的这种下调对于正常植入至关重要。然而，在子宫内膜异位症中，PGR 表达似乎持续存在而不是消失。因为黄体酮下调其自身的受体，所以 PGR 的这种持续存在是黄体酮耐药的证据，矛盾的是表明在子宫内膜异位症的情况下存在 PGR 升高。虽然基质室中 PR-B 的丢失可能解释了子宫内膜异位病变中的孕酮耐药，但表观遗传因素可能导致子宫内膜中的孕酮耐药，这与不孕症和流产有关。
炎症与子宫内膜异位症、子宫内膜炎、输卵管积水、子宫内膜息肉和多囊卵巢综合征等多种情况下的不孕症和流产有关。KRAS 是子宫内膜异位症中报道的已知癌症驱动突变之一。如图 2 所示，KRAS 是组蛋白脱乙酰酶 SIRT1 的中心调节分子，该酶特异性靶向参与植入和子宫内膜健康的多个基因。我们报道了 SIRT1 是由炎症通过 KRAS 诱导的，并且是子宫内膜异位症所有阶段存在的高度特异性生物标志物。在狒狒子宫内膜异位症模型中，SIRT1 和 KRAS 均随时间诱导，我们发现 SIRT1 阻断 GLI1 的表达，这是关键孕激素信号通路的一部分。SIRT1 还靶向 COUP-TFII ，COUP-TFII 是孕激素信号转导的核心辅因子。已建立的 p53/miRNA34/SIRT1 互连会影响 SIRT1 的作用，这可能对与 SIRT1 过表达相关的不孕症产生影响。SIRT1 下调 p53，进而调节 LIF 表达。LIF 是最早被证明对胚胎植入至关重要的蛋白质之一，部分通过小鼠的孕激素作用进行调节。LIF 存在于人子宫内膜中，在植入窗口打开时，表达从 PGR 的下调开始。
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图 2.表观遗传调节剂 Sirtuin-1 （SIRT1） 在子宫内膜异位症中的作用总结，它与孕激素抵抗有关。在健康女性中，SIRT1 的子宫表达在月经期间受到限制;然而，在子宫内膜异位症女性中观察到 SIRT1 的表达显著升高。事实上，SIRT1 的异常表达与 Raf/MEK/细胞外信号调节蛋白激酶活性的上调有关，这些活性与有利于子宫内膜异位症发展和进展的条件（细胞增殖、炎症、免疫抑制等）有关。因此，用 SIRT1 抑制剂 EX-527 治疗可以减少小鼠子宫内膜异位症模型中的子宫内膜异位病变，这对于患有子宫内膜异位症的女性来说可能是一种很有前途的治疗方法。
治疗学的表观遗传学意义
最近，子宫内膜异位症已被证明是一种表观遗传病。子宫内膜异位症的表观遗传改变确实复杂且广泛，并且似乎与疾病的病理生理学直接相关。因此，表观遗传学基础为治疗子宫内膜异位症的潜在治疗选择提供了线索。尽管对于疑似子宫内膜异位症和盆腔疼痛的女性，建议进行手术诊断和治疗子宫内膜异位症，但这种方法受到质疑。最近回顾了包括抑制月经、孕激素、COX-2 抑制剂以及促性腺激素释放因子激动剂和拮抗剂在内的药物治疗。
长期以来，使用包括 COX-2 抑制剂在内的抗炎药治疗一直是治疗与妇科疾病（包括子宫内膜异位症）相关的痛经和盆腔疼痛的主要方法。COX-2 的过表达发生在异位和在位子宫内膜以及子宫腺肌病中，并且被认为具有表观遗传基础，因为它在子宫内膜异位症女性的在位子宫内膜中被低甲基化。在子宫内膜异位症进展的病理生理学中，ESR2 增加促进 COX-2 表达，增加前列腺素 E2 （PGE2），从而刺激 SF-1 和芳香化酶表达。COX-2 特异性抑制剂在控制子宫内膜异位症女性患者的疼痛方面是安全有效的，也可能是减少与子宫内膜异位症相关的表观遗传不稳定性的有用手段。
女性性类固醇雌激素和孕激素分别促进子宫内膜异位细胞的进展或抑制。雌激素促进子宫内膜异位症的进展，而孕激素抑制其生长。使用雌激素-孕激素口服避孕药 （OCP） 是治疗症状性子宫内膜异位症的一种选择，已得到广泛研究。一项病例数量有限的单独随机对照试验显示 OCPs 优于安慰剂。Cochrane 评价得出结论，相对于其他方式，OCP 的用途有限。事实上，鉴于其抗雌激素作用的靶向作用，纯黄体酮药丸具有合乎逻辑的作用。一直提倡使用孕激素而不是联合 OCP 来抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，因为它对子宫内膜、子宫内膜异位病变以及克服与子宫内膜异位症相关的孕激素耐药的潜在能力。表观遗传稳态的崩溃与雌激素优势和孕激素抵抗有关，这两者都可导致子宫内膜异位症。这是因为与雌激素和孕激素信号转导的转录因子相关的表观遗传改变在子宫内膜异位组织中很强大。然而，OCP 或孕激素可以逆转子宫内膜异位症引起的表观遗传修饰的证据仍无定论，这表明该领域的进一步研究。
如前所述，雌激素显性和孕激素抵抗是子宫内膜异位症的表观遗传后遗症，可作为针对子宫内膜异位症治疗的特异性靶点。对孕激素的耐药性可能是多达三分之一的子宫内膜异位症女性患者对纯孕激素治疗没有反应的原因。对于子宫内膜，雌激素具有炎症作用，而孕激素具有抗炎作用。因此，子宫内膜异位症的护理标准基于限制雌激素暴露，从而减少炎症，正如 Barbieri 的雌激素阈值理论最初提出的那样。使用 GnRH 激动剂和现在的 GnRH 拮抗剂已被证明是降低子宫内膜异位症对盆腔疼痛女性的活动和作用的有效疗法，以及治疗不孕症和植入失败。这些治疗的一个重要机制是低雌激素，它减少了异位病变的大小和活动以及导致前列腺素形成和后续影响的炎症变化。
组蛋白甲基化是染色质结构和转录活性的关键表观遗传调节分子。高甲基化和低甲基化与基因表达的上调和下调有关，并且已经报道了与子宫内膜异位症病理生理学相关的几个关键基因，包括 PR-B 、ESR2 、SF-1 、HOXA10 和芳香酶.在位和异位子宫内膜中的全基因组甲基化分析表明，异位和对照之间的甲基化差异大于在位（子宫内膜异位症）和对照。研究发现，与在位子宫内膜相比，子宫内膜异位病变中有超过 12 000 个差异甲基化 CpG 位点和 375 个差异甲基化启动子区域与免疫功能、类固醇激素作用、细胞粘附和 MAPK 激活相关。这些结果表明，DNA 甲基化的变化在子宫内膜异位症的病理生理学和进展中起重要作用，这可能是治疗该疾病的可行靶点。
Flores 和其他人已经记录了子宫内膜异位症中 HCK4、K3K9 和 H3K27 组蛋白的高甲基化。癌症治疗的表观遗传靶向也显示出临床益处。多项临床前研究表明，将 DNA 甲基化和组蛋白脱乙酰化作为治疗子宫内膜异位症的表观遗传靶标的治疗方法。组蛋白甲基化/去甲基化方法可能具有更高的特异性，并且越来越多地被研究。在子宫内膜异位症大鼠模型中，抑制甲基转移酶 EZH2 可抑制子宫内膜异位囊泡。子宫内膜异位病变在子宫内膜异位症相关基因的启动子区域内高度富集 H3K27me3 。当 EZH2 被特异性药理学抑制剂抑制时，子宫内膜异位上皮细胞系 12Z 的迁移和增殖减少，该抑制剂也降低了 H3K27me3 水平。组蛋白乙酰化受 HAT 和 HDAC 调节。在子宫内膜癌和子宫内膜异位症中观察到 HDAC 的变化，并且与不孕症有关。
Gujral 等人 发现，环状子宫内膜中组蛋白的乙酰化和去乙酰化对于正常的子宫内膜功能很重要，包括植入、蜕膜化和细胞分化。由于 HDAC3 控制 ESR1 稳定性，因此 HDAC3 的缺失易导致不孕和植入失败。HDAC3 调节 ESR1 mRNA 的稳定性。通过抑制 PGE2 受体 EP2 和 EP4 在子宫内膜异位细胞系 12Z 中靶向 DNA 甲基化，导致 HDAC1、HDAC3 等表观遗传调节分子的广泛抑制。
如前所述，KRAS 和 SIRT1 是 2 个由炎症激活的表观遗传介质，可以在子宫内膜异位症和孕激素抵抗女性的子宫内膜中找到。我们最近报道了 SIRT1 通常在正常对照的正常子宫内膜中在月经时表达，但在子宫内膜异位症女性中在整个月经周期中表达。最近的证据表明，miRNA 34a 可能调节 SIRT1 表达，并发现在子宫内膜异位症中表达降低。其他基因，例如 FOXO1，它是植入所必需的，也是 SIRT1 的靶标，也被认为已被拒绝。Sirtuins 最近被建议作为不孕症的治疗靶点。在小鼠中，SIRT1 的过表达会诱导着床失败和子宫内膜异位症恶化; 用 SIRT1 抑制剂 EX-527 治疗可逆转这些缺陷（图 2）。研究显示，Let-7 在子宫内膜异位症中下调，并且 KRAS 3′-UTR 中 let-7 mRNA 结合位点的多态性导致 KRAS 表达异常。有趣的是，芳香化酶抑制剂来曲唑已被证明可以增加 Ishikawa 细胞中的 let-7f 水平并减少这些子宫内膜细胞的迁移，再次表明治疗方法可能针对子宫内膜异位症中的表观遗传机制。表 3 总结了表观遗传调节剂和靶向治疗对子宫内膜异位症的保护作用。
表 3.子宫内膜异位症非手术疗法的保护性表观遗传效应
疗法表观遗传作用有效成分患者/对象临床结局引用COX-2 抑制剂减少在位子宫内膜异位症中的 COX-2 低甲基化罗非昔布女性子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛显著减轻，无复发Cobellis 等人 （186）;Ota 等人 （188)塞来昔布人子宫内膜细胞通过减少 PGE2 和 VEGF 的产生来降低 COX-2 活性Cobellis 等人 （186)奈美舒利子宫内膜基质细胞防止异位子宫内膜基质细胞增殖Kong 等人 （225)芳香化酶抑制剂对抗雌激素驱动的表观遗传变化来曲唑女性提高子宫内膜容受性和子宫健康Steiner 等人 （209)基于 P4 的疗法帮助维持与子宫内膜异位症相关的表观遗传稳态OCP女性与安慰剂组相比，OCP 组子宫内膜异位症体积显著减少Harada 等人 （195)孕激素女性触发 HPO，从而影响子宫内膜异位症的病理生理学Casper 等人 （198）;Buggio 等人 （197)GnRH 拮抗剂帮助维持与子宫内膜异位症和子宫内膜纤维化中的低雌激素相关的表观遗传稳态醋酸亮丙瑞林女性提高子宫内膜容受性并消退未确诊的子宫内膜异位症Steiner 等人 （209)林扎戈利克斯女性显著减轻子宫内膜异位症相关的疼痛Dababou 等人 （204)雷鲁戈利女性显著改善子宫内膜异位症相关疼痛Giudice 等人 （205)噁拉戈利女性有效缓解子宫内膜异位症病变和子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛Diamond 等人 （207）;Taylor 等人 （206)组蛋白/DNA 甲基化调节剂与子宫内膜异位症的病理生理学和进展直接相关EZH2 拮抗剂人子宫内膜和子宫内膜异位细胞减少子宫内膜异位上皮细胞的迁移和增殖Colón-Caraballo 等人 （52)EZH2 抑制剂（他泽司他）雌性大鼠减少子宫内膜异位囊泡的数量Seguinot-Tarafa 等人 （53)调节子宫内膜异位细胞中的 DNA 甲基化和组蛋白修饰相关蛋白功能AH 6809 和 AH23848（PGE2 受体拮抗剂）人子宫内膜异位上皮细胞和基质细胞通过修饰整合素、MMP 和 TIMP、细胞周期、存活和内在凋亡途径，抑制子宫内膜异位细胞的粘附、侵袭、生长和存活Arosh 等人 （221)SIRT1 是子宫内膜异位症女性子宫内膜中的表观遗传介质EX-527 （SIRT1 抑制剂）小鼠子宫内膜异位症模型EX-527 治疗通过下调 STRT1 显著减少子宫内膜异位病变Rezk 等人 （148)缩写： AH23848，血栓素受体阻滞剂；AH 6809,6-异丙氧基-9-氧杂蒽-2-羧酸；COX-2，环氧合酶 2；EZH2，组蛋白甲基转移酶；HPO，下丘脑-垂体-卵巢轴；MMP，基质金属蛋白酶；OCP，雌激素-孕激素口服避孕药；PGE2，前列腺素 E2；SIRT1，去乙酰化酶-1；TIMP，金属蛋白酶抑制剂。
结论对文献的彻底检查得出明确的结论，即表观遗传失调从根本上与子宫内膜异位症病理生理学交织在一起。子宫内膜异位症女性患者的子宫内膜异位病变和子宫内膜均表现出 DNMT、HDAC、HMT 和其他酶的变化，这些酶执行表观遗传修饰染色质的工作以影响其结构和功能。特别是，表征子宫内膜异位症中 I 类 HDACs 、 SIRT1 、 EZH2 和 ARID1A 失调的研究已经产生了关于病变生长机制和子宫内膜异位症相关不孕症的重要信息。这些蛋白质水平的失调导致 DNA 启动子甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化以及核小体结构发生变化，以抑制和激活不同的基因。即使染色质标记的总体水平保持不变，其模式的变化也会影响与子宫内膜异位症相关的细胞条件下的基因表达，例如氧化应激或缺氧。最终，编码子宫内膜组织中具有重要功能的蛋白质（如卵巢类固醇激素受体、SF-1、HOXA10、E-钙粘蛋白等）的基因表观遗传失调可导致子宫内膜异位症相关的病理生理状态，例如雌激素优势、孕激素抵抗和 EMT。对这些过程的基本了解已经导致了表观遗传靶向疗法（如 HDAC 抑制剂和 HMT 抑制剂）的临床前测试，这些疗法显示出一些前景。尽管我们已经知道，但非常需要更好地描述特定表观遗传修饰与不同病变类型、疾病分期和临床结果之间的机制关系。以目前的基础知识为基础，更好地了解 DNA 甲基化、组蛋白标记和核受体之间的动态相互作用，将是开发治疗子宫内膜异位症的新诊断方法和新型非激素疗法的关键。
参考文献（略）。未完待续。
下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响
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序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估5、揭示妊娠的免疫遗传学：亲本HLA-C同种异型预测单整倍体胚胎移植后的妊娠丢失UNRAVELLING THE IMMUNOGENETICS OF PREGNANCY: PARENTAL HLA-C ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成10、Immunologic and rheumatologic causes and treatment of recurrent pregnancy loss: what is the evidence?反复性流产的免疫学与风湿病学原因及治疗：有哪些证据？第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）（二、3）子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角（链接）（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（链接）（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论（链接）（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战（链接）（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（链接）（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响（链接）（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人原代子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程（链接）（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响（链接）（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性（链接）（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响（链接）（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗（链接）（二、16）内分泌干扰物与子宫内膜异位症（链接）（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系（链接）（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用（链接）（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点（链接）（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（链接）（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（链接）（二、22）子宫内膜 microRNA 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突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号（三、20）micRNA在黏膜炎症中的作用（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素本文：（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（三、38）ESHRE指南：子宫内膜异位症（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面（三、42、2）蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论以下续篇（三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联（三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解（三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价（三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解（三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制（三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性（三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因（三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡（三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病（三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义（三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训（三、73）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学（三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用（三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价（三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT）（三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制（三、78）子宫内膜异位症与微生物组的双向关系（三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系（三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因（三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究（三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物（三、83）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制（三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用（三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性（三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？（三、90）B 细胞对胎盘和胎儿的反应（三、91）子宫内膜异位症：近期证据和指南综述（三、92）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达（三、93）子宫内膜异位症和阿司匹林：系统综述（三、94）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性（三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究（三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件（三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展（三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性（三、99）巨噬细胞在癌症和妊娠中的可塑性和功能（三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看（三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新（三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制（三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用（三、104）生理和病理妊娠中的巨噬细胞极化（三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径（三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解（三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点（三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）（三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源（三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变（三、111）子宫内膜异位症和自身免疫（链接）（三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述（三、113、1）妊娠期母体调节性T细胞的起源和抗原特异性探讨（链接）（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用（链接）（三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫（三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用（三、116）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损（三、117）妊娠期调节性T细胞：并非全部与FoxP3有关（链接）（三、118）妊娠免疫遗传学的新进展：母体主要组织相容性复合体 I 类分子教育子宫自然杀伤细胞（链接）（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征（三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移（三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫（三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应（三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型（三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成（三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素（三、126）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性（三、127）宫颈成熟的免疫生物学（三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞（三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损（三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？（三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系（三、132）胎儿 T 细胞耐受性和免疫调节的机制（链接）（三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用（三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL - 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展（三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显著的联系？（三、136）子宫内膜异位症诊断和管理的研究进展：综合综述（链接）（三、137）释放潜力：类黄酮如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用（链接）（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面（链接）（三、139）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？（三、140）青春期月经失调：诊断和治疗挑战（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异症与子宫畸形的相关性（三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（三、144）内分泌干扰物化学物质暴露和女性生育能力下降：从病理生理学到表观遗传学风险（链接）（三、145）环境接触全氟和多氟烷基物质（PFASs）与普通人群生殖结局：流行病学研究的系统综述（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述（三、147）新生儿垂直转移免疫力：母亲、机制和介质（链接）（三、148）与胚胎耐受性相关的分子和前列腺素（链接）（三、149）调节性T细胞在妊娠期高血压疾病中的作用及其治疗潜力综述（链接）（三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义（三、151）子宫腺肌病的机制和发病机制（链接）（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）（三、153）人类子宫腺肌病的发病机制：目前的认识及其与不孕症的关系（链接）（三、154）子宫腺肌病：是内分泌相关的子宫功能障碍吗？(链接）......（三、160）饮食中植物雌激素在子宫内膜异位症发病机制中内分泌干扰潜在机制的洞察（链接）......（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联（三、172）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（链接）（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段...（三、178）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接）......（三、183）母胎界面免疫耐受的多层机制（链接）...（三、188）使用全外显子组测序发现与特发性复发性流产相关的致病性变异（链接）......（三、198）子宫内膜异位症的激素治疗：内分泌背景（链接）（三、199）内分泌紊乱与生育与妊娠：最新进展（链接）（三、202）复发性自然流产的免疫学见解：分子机制和治疗干预（链接）（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（链接）（三、204）月经失调和子宫内膜异位症的发展（链接）（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因（链接）...（三、208）子宫内膜异位症与微生物组之间的双向关系（链接）（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制......（三、214）基于发病机制的子宫内膜异位症诊断与治疗（链接）（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略（链接）（三、217）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（链接）（三、218）子宫内膜异位症和菌群失调：现状（链接）（三、219）子宫内膜异位症临床诊断和治疗中的 10 宗“罪”：贝叶斯方法（链接）（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述（链接）......（三、222）子宫内膜异位症的发病机制：分子和细胞生物学见解（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱...（三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响（三、226）肠道菌群和子宫内膜异位症：探索关系和治疗意义（链接）（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）（链接）（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论（链接）（三、228）通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润......（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编~~等。 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。